INFLUENZA PORCINA ...Datos importantes

Datos importantes sobre la influenza porcina (gripe porcina)

Fuente: CDC

¿Qué es la influenza porcina?

La influenza porcina (gripe porcina) es una enfermedad respiratoria de los cerdos causada por el virus de la influenza tipo A, el cual provoca brotes comunes de influenza entre estos animales. Los virus de la influenza porcina enferman gravemente a los cerdos pero las tasas de mortalidad son bajas. Estos virus pueden propagarse entre los cerdos durante todo el año, pero la mayoría de los brotes infecciosos ocurren en los meses finales del otoño e invierno, al igual que los brotes en las personas. El virus de la influenza porcina clásico (virus de la influenza H1N1 tipo A) fue aislado por primera vez de un cerdo en 1930.

¿Cuántos virus de la influenza porcina hay?

Al igual que todos los virus de la influenza, los virus de la influenza porcina cambian de manera constante. Los cerdos pueden estar infectados por los virus de la influenza aviar y humana, así como también por los virus de la influenza porcina. Cuando los virus de la influenza de otras especies infectan a los cerdos, los virus pueden reagruparse (es decir cambiar sus genes) y pueden surgir nuevos virus de la mezcla de los virus de la gripe porcina con los de la gripe humana o aviar. A través de los años, han surgido diferentes variaciones de los virus de la influenza porcina. En la actualidad, hay cuatro subtipos principales del virus de la influenza tipo A aislados de cerdos: H1N1, H1N2, H3N2 y H3N1. Sin embargo, la mayoría de los virus de la influenza aislados recientemente de cerdos han sido los virus H1N1.Influenza porcina en seres humanos

¿Los seres humanos pueden contagiarse de influenza porcina?

Los virus de la influenza porcina por lo general no infectan a los seres humanos. Sin embargo, han ocurrido casos esporádicos de infecciones de influenza porcina en seres humanos. Por lo general, estos casos se presentan en personas que tienen exposición directa a los cerdos (es decir, niños que se acercan a los cerdos en ferias o trabajadores de la industria porcina). Además, ha habido algunos casos documentados de personas que han contagiado el virus de la influenza porcina a otras. Por ejemplo, en 1988, un presunto brote infeccioso de influenza porcina en cerdos en Wisconsin causó múltiples infecciones en seres humanos y, aunque no ocurrió un brote en la comunidad, se identificaron anticuerpos que comprobaron la transmisión del virus de un paciente a personal de atención médica que habían tenido contacto cercano con él.

¿Con qué frecuencia se registran infecciones de influenza porcina en seres humanos?

En el pasado, los CDC recibían notificaciones de aproximadamente un caso de infección por el virus de la influenza porcina en seres humanos cada uno o dos años en los Estados Unidos; sin embargo, de diciembre del 2005 a febrero del 2009 se han reportado 12 casos de infecciones por influenza porcina en personas.

¿Cuáles son los síntomas de la influenza porcina en los seres humanos?

Los síntomas de la influenza porcina en las personas son similares a los de la influenza estacional común en seres humanos y entre estos se incluyen fiebre, letargo, falta de apetito y tos. Algunas personas con influenza porcina han reportado también secreciones nasales, dolor de garganta, náuseas, vómitos y diarrea.

¿Las personas pueden contraer influenza porcina por comer carne de cerdo?

No. Los virus de la influenza porcina no se transmiten por los alimentos. Usted no puede contraer influenza porcina por comer carne de cerdo o sus productos derivados. No hay riesgos si se come carne de cerdo y sus derivados que han sido manipulados y cocinados de manera adecuada. Si se cocina la carne de cerdo a una temperatura interna de aproximadamente 71° C (160° F), se eliminan los virus de la influenza porcina, como también otras bacterias y virus.

¿Cómo se propaga la influenza porcina?

Los virus de la influenza se pueden transmitir directamente de los cerdos a las personas y de las personas a los cerdos. Las infecciones en seres humanos por los virus de la influenza provenientes de los cerdos tienen más probabilidad de ocurrir en las personas que están en contacto cercano con cerdos infectados, como las que trabajan en criaderos de cerdos y las que participan en las casetas de cerdos en las ferias de exhibiciones de animales de cría. La transmisión de la influenza porcina de persona a persona también puede ocurrir. Se cree que esta transmisión es igual a la de la influenza estacional en las personas, es decir principalmente de persona a persona cuando las personas infectadas por el virus de la influenza tosen o estornudan. Las personas pueden infectarse al tocar algo que tenga el virus de la influenza y luego llevarse las manos a la boca o la nariz.

¿Qué información tenemos sobre la transmisión de la influenza porcina de persona a persona?

En septiembre de 1988, una mujer embarazada sana de 32 años de edad fue hospitalizada por pulmonía y falleció 8 días después. El virus de la influenza porcina H1N1 fue detectado. Cuatro días antes de enfermarse, la paciente había visitado una exhibición de cerdos en una feria del condado donde se registraba una enfermedad seudogripal generalizada entre los cerdos.En estudios de seguimiento, el 76% de los expositores de cerdos a los cuales se les realizaron pruebas presentaron anticuerpos que comprobaron infección por influenza porcina, aunque en este grupo no se detectaron enfermedades graves. Estudios adicionales indicaron que de uno a tres empleados del personal de atención médica que habían tenido contacto con la paciente presentaron enfermedad seudogripal leve y anticuerpos contra la infección de la influenza porcina.

¿Cómo se diagnostican las infecciones por influenza porcina en seres humanos?Para diagnosticar una infección por influenza porcina tipo A, por lo general se debe recoger una muestra de secreción del aparato respiratorio entre los primeros 4 a 5 días de aparecida la enfermedad (cuando una persona infectada tiene más probabilidad de diseminar el virus). Sin embargo, algunas personas, especialmente los niños, pueden propagar el virus durante 10 días o más. Para la identificación del virus de la influenza porcina tipo A es necesario enviar la muestra a los CDC para que se realicen pruebas de laboratorios.

¿Qué medicamentos existen para tratar a las personas con infecciones por influenza porcina?

Existen cuatro medicamentos antivirales diferentes que están autorizados en los Estados Unidos para el tratamiento de la influenza: amantadina, rimantadina, oseltamivir y zanamivir. Aunque la mayoría de los virus de la influenza porcina han sido sensibles a los cuatro tipos de medicamentos, los siete virus más recientes de la influenza porcina asilados de personas son resistentes a la amantadina y la rimantadina. En la actualidad, los CDC recomiendan el uso de oseltamivir o zanamivir para la prevención y el tratamiento de la infección por los virus de la influenza porcina. Puede encontrar más información sobre las recomendaciones para el tratamiento en el sitio www.cdc.gov/flu/swine/recommendations.htm.

¿Qué otros casos de brotes de influenza porcina hay?

Probablemente el caso más conocido sea el brote de influenza porcina entre los soldados de Fort Dix, Nueva Jersey, en 1976 . Este virus causó pulmonía, demostrada mediante radiografías, a por lo menos 4 soldados y 1 muerte; todos estos pacientes anteriormente gozaban de buena salud. El virus se transmitió a contactos cercanos en un ambiente de entrenamiento básico, y no ocurrió transmisión afuera del grupo de entrenamiento básico. Se cree que el virus permaneció en ese lugar un mes y desapareció. Se desconocen la fuente del virus, la fecha exacta de su ingreso a Fort Dix, los factores que limitaron su transmisión y su duración.

El brote de Fort Dix pudo haber sido causado por el ingreso de un virus de un animal a una población humana bajo estrés en contacto cercano con instalaciones saturadas de gente y durante el invierno. El virus de la influenza porcina tipo A recogido de un soldado de Fort Dix fue bautizado A/New Jersey/76 (Hsw1N1).¿El virus de la influenza porcina H1N1 es igual a los virus H1N1 de la influenza en seres humanos?No. Los virus de la influenza porcina H1N1 son antigénicamente muy diferentes de los virus H1N1 de los seres humanos, por consiguiente las vacunas de la influenza estacional para las personas no proporcionan protección contra los virus de la influenza porcina H1N1.

¿cuándo sospechar la enfermedad?
Los médicos deben considerar la posibilidad de que tengan una infección por el virus de la influenza porcina los pacientes que exhiban una enfermedad respiratoria febril.
Si se sospecha que es una infección de influenza porcina, los médicos deben tomar muestras de secreciones del aparato respiratorio para hacer pruebas de detección de la influenza porcina y guardarlas en un refrigerador (no en el congelador). Una vez que se tome la muestra, el médico debe contactar al departamento de salud estatal o local para agilizar el transporte y facilitar un diagnóstico oportuno en un laboratorio estatal de salud pública.Influenza porcina en cerdos

¿Cómo se propaga la influenza porcina entre los cerdos?

Se cree que los virus de la influenza porcina se transmiten principalmente mediante el contacto cercano entre cerdos y posiblemente mediante objetos contaminados que se mueven entre los cerdos infectados y sanos. Las manadas de cerdos con continuas infecciones de influenza porcina y las manadas que son vacunadas contra esta enfermedad pueden enfermarse de manera esporádica, pueden ser asintomáticas o solo presentar síntomas leves de la infección.

¿Cuáles son los signos de la influenza porcina en los cerdos?

Los signos de la influenza porcina puede ser la aparición súbita de fiebre, depresión, tos (gruñido), secreciones de la nariz y los ojos, estornudos, dificultad para respirar, enrojecimiento o inflamación de ojos y pérdida del interés en la comida.

¿Qué tan frecuente es la influenza porcina entre los cerdos?

Los virus de la influenza porcina H1N1 y H3N2 son endémicos entre las poblaciones de cerdos en los Estados Unidos y es una situación que la industria aborda de manera habitual. Los brotes entre los cerdos se presentan por lo general en los meses de temperaturas frías (finales del otoño y el invierno) y a veces con el ingreso de nuevos cerdos a manadas vulnerables. Los estudios han demostrado que la influenza porcina H1N1 es común entre las poblaciones de cerdos de todo el mundo y que un 25 por ciento de los animales presentan evidencia de anticuerpos de la infección.

Los estudios en los Estados Unidos han demostrado que el 30 por ciento de la población de los cerdos sometidos a pruebas han presentado evidencia de anticuerpos por la infección H1N1. Para ser más precisos, se ha comprobado la presencia de los anticuerpos de la infección H1N1 en el 51 por ciento de los cerdos en el norte de la región central de los Estados Unidos. Las infecciones en las personas por los virus H1N1 de la influenza porcina son poco comunes. En la actualidad, no hay forma de diferenciar en los cerdos los anticuerpos producidos en reacción a la vacunación de los anticuerpos generados ante las infecciones por influenza porcina H1N1.

Aunque los virus de la influenza porcina H1N1 se han encontrado en las poblaciones de cerdos desde por lo menos 1930, los virus de la influenza porcina H3N2 no comenzaron a presentarse entre los cerdos en los Estados Unidos hasta 1998. Los virus H3N2 inicialmente ingresaron a las poblaciones de cerdos por los humanos. Los virus actuales de la influenza porcina H3N2 están estrechamente asociados a los virus H3N2 de los seres humanos.

¿Hay alguna vacuna para la influenza porcina?

Existen vacunas que se administran a los cerdos para la prevención de la influenza porcina. Sin embargo, no hay una vacuna para proteger a las personas contra la influenza porcina. Es posible que la vacuna contra la influenza estacional proporcione protección parcial contra los virus H3N2, pero no contra los virus H1N1 de la influenza porcina.
Se están realizando investigaciones para determinar el origen de las infecciones y si otras personas han sido infectadas por los virus de la influenza porcina.
Los CDC están trabajando cercanamente con funcionarios de estados en donde se han identificado casos de influenza porcina tipo A (H1N1) en seres humanos, así como con funcionarios de salud de México, Canadá y la Organización Mundial de la Salud. Esto incluye el envío de personal dentro del país y al exterior para proporcionar guía y apoyo técnico. Los CDC han activado su Centro de Operaciones de Emergencia para coordinar esta investigación.

Las pruebas de laboratorio han indicado que el virus de la influenza porcina tipo A (H1N1) es susceptible a los medicamentos antivirales oseltamivir y zanamivir que se expiden con receta médica; y por lo tanto se han establecido directrices provisionales para el uso de estos medicamentos en el tratamiento y la prevención de infecciones por los virus de la influenza porcina. Los CDC también han preparado directrices provisionales para el cuidado de las personas que están enfermas, así como directrices provisionales para el uso de mascarillas en las comunidades en donde se ha detectado la propagación de este virus de la influenza porcina. Esta situación está cambiando constantemente y los CDC proporcionarán nueva información tan pronto esté disponible.

Educar a la población para prevnir el contagioSe piensa que la influenza se propaga principalmente de persona a persona cuando las personas infectadas tosen o estornudan. Hay muchas cosas que usted puede hacer para prevenir contraer la influenza y propagarla:

Hay medidas diarias que las personas pueden seguir para mantenerse saludable.
* Cúbrase la boca y la nariz con un pañuelo desechable al toser o estornudar.

* Bote el pañuelo a la basura después de usarlo.

* Lávese las manos a menudo con agua y jabón, especialmente después de toser o estornudar.

* Los desinfectantes para manos a base de alcohol también son eficaces.

* Trate de no tocarse los ojos, la nariz ni la boca. Esta es la manera como se propagan los gérmenes.

* Trate de evitar el contacto cercano con personas enfermas.
* Se pienza que la influenza se propaga principalmente de persona a persona cuando las personas infectadas tosen o estornudan. * Si se enferma, los CDC recomiendan que se quede en casa, que no vaya al trabajo o a la escuela y que limite el contacto con otras personas para evitar infectarlas con la enfermedad.Enlaces relacionados
INFLUENZA: Pigs, People and Public Health (Fact sheet, hoja informativa en inglés)

DOCUMENTO DE LA OMSEl "abc" de la gripe porcina
Un vendedor ambulante de mascarillas protectoras, en las calles de México D.F. Efe

MÉXICO D.F..- El brote de gripe porcina que afecta a la capital mexicana ha matado ya a más de 80 personas y afecta ya a otro millar. La Organización Mundial de la Salud ha preparado un documento con las preguntas más frecuentes sobre la enfermedad.

- ¿Qué es la gripe porcina?
Se trata de una enfermedad respiratoria altamente contagiosa que afecta a los cerdos, ocasionada por uno de los virus A de la gripe porcina. Su morbilidad suele ser alta y su mortalidad baja (1-4%). El virus se contagia entre los cerdos por aerosol y mediante contacto directo e indirecto. Los virus más frecuentes son del tipo H1N1, aunque también circulan entre los cerdos otros virus, como el H1N2, H3N2 y H3N1. Los brotes entre los cerdos se producen con frecuencia, fundamentalmente en otoño e invierno.

- ¿Cómo afecta a la salud humana?
Ocasionalmente se ha informado de brotes e infecciones esporádicas de gripe porcina en humanos. Generalmente, los síntomas clínicos son similares a la gripe común, pero su presentación clínica es muy amplia, desde una infección asintomática a una severa pulmonía que acabe en la muerte.
Como la clásica presentación clínica de la gripe porcina en humanos se parece a la gripe común (fiebre, tos, cefaleas...) y otras infecciones agudas del tracto respiratorio, la mayoría de los casos han sido detectados por casualidad, mediante el sistema de vigilancia de la gripe común. Los casos leves o asintomáticos pueden haber escapado a la detección, de modo que se desconoce el alcance real de esta enfermedad entre humanos.

- ¿Cómo se produce el contagio?
Normalmente la gente se contagia a través de cerdos enfermos, aunque algunos casos humanos se han producido sin contacto con estos animales. La transmisión entre humanos se ha producido en algunos casos, pero ha estado limitado a contactos muy cercanos y grupos cerrados de gente.

- ¿Es seguro comer cerdo y productos porcinos?
SÍ. La gripe porcina no se contagia a la gente mediante el consumo de carne de cerdo adecuadamente procesada o preparada o a través de otros productos derivados del cerdo. El virus de la gripe porcina es eliminado al cocinar a temperaturas de 70º C.

- ¿Existe riesgo de una pandemia?
Es probable que la mayoría de la gente, sobre todo aquellos que no tienen contacto regular con cerdos, no tengan inmunidad a los virus de la gripe porcina que pueden evitar la infección de este virus. Si un virus de la gripe porcina lograse contagiarse eficazmente entre humanos, podría causar una pandemia (epidemia mundial).
El impacto de una pandemia ocasionada por este tipo de virus es difícil de predecir: depende de la virulencia del virus, la inmunidad existente entre la gente, la protección cruzada que pudiesen conferir los anticuerpos de la gripe común. Los virus de la gripe porcina pueden dar lugar a un virus híbrido mezclándose con un virus de la gripe humana y causando una pandemia.

- ¿Hay una vacuna humana para proteger de la gripe porcina?
No. Los virus de la gripe cambian muy rápidamente y la coincidencia entre la vacuna y los virus circulantes es muy importante para dar una adecuada inmunidad a la gente vacunada. Por eso la OMS necesita seleccionar virus dos veces al año para la vacuna de la gripe común.
La actual vacuna antigripal producida bajo las recomendaciones de la OMS no contiene virus de la gripe porcina. No se sabe si las vacunas de la gripe pueden proporcionar una protección cruzada frente al actual brote de gripe porcina en EEUU y México. La OMS está trabajando de cerca con otras instituciones para un nuevo aviso sobre el empleo de la vacuna de la gripe común para prevenir la infección de la gripe porcina.

- ¿Existe tratamiento para la gripe porcina?
Los fármacos antivirales para la gripe común están disponibles en algunos países y previenen y tratan la enfermedad de manera eficaz. Hay dos clases de estos fármacos: los adamantanes (amantadina y remantadina) y los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir).
La mayoría de los casos previos de gripe porcina se recuperaron totalmente de la enfermedad sin necesitar atención médica ni fármacos antivirales.

Algunos virus influenza desarrollan resistencias a los antivirales, limitando la eficacia de la profilaxis y tratamiento. Los virus obtenidos de los recientes casos humanos en EEUU respondieron a oseltamivir y zanamivir, pero eran resistentes a amantadine y remantadine.
La información es insuficiente para hacer recomendaciones sobre el empleo de antivirales en la prevención y tratamiento de la infección por gripe porcina. Los médicos tienen que tomar decisiones basándose en las evaluaciones clínicas y epidemiológicas y en el balance daños/beneficios del tratamiento al paciente. Para el actual brote en EEUU y México, las autoridades nacionales y locales recomiendan usar oselatmivir o zanamivir para el tratamiento y prevención de la enfermedad basándose en el perfil de susceptibilidad del virus.
Recomendaciones para evitar el contagio de la gripe común
Estas son unas recomendaciones básicas para evitar el contagio de la gripe común, facilitadas por el departamento de salud mexicano.

* Mantenerse alejados de las personas que tengan infección respiratoria. * No saludar con besos ni dando la mano.

* No compartir alimentos, vasos o cubiertos.

* Ventilar y permitir la entrada del sol en la casa, las oficinas y en todos los lugares cerrados.

* Mantener limpias las cubiertas de cocina y baño, utensilios, así como juguetes, teléfonos u objetos de uso común: En caso de presentar un cuadro de fiebre alta de manera repentina, tos, dolor de cabeza, muscular y de articulaciones, se deberá de acudir de inmediato a su médico o a su unidad de salud.

* Abrigarse y evitar cambios bruscos de temperatura.

* Comer frutas y verduras ricas en vitaminas A y C (zanahoria, papaya, guayaba, naranja, mandarina, lima, limón y piña).

* Lavarse las manos frecuentemente con agua y jabón. * Evitar exposición a contaminantes ambientales.

* No fumar en lugares cerrados ni cerca de niños, ancianos o enfermos. * Acudir al médico inmediatamente si se presentan los síntomas.
Publicado en El Mundo, informe de la OMS

Alerta sanitaria El virus que vino del cerdo
Su material genético es mezcla de ave, gorrino y ser humano - Las pandemias de gripe se han sucedido en ciclos que van de los 11 a los 25 años
MÓNICA L. FERRADO - Barcelona

Que una de las cepas del virus A H1N1 causa gripe en los cerdos no es nuevo. Que los cerdos pueden contagiarlo a los seres humanos, y los seres humanos a los cerdos, tampoco. Ha ocurrido antes en personas que están en contacto con el ganado. Sin embargo, de ahí no pasaba. Lo excepcional ahora es que se contagie de un ser humano a otro. ¿A qué se debe este cambio? Los virus de la gripe tienen una gran capacidad para mutar o recombinarse con otros fragmentos de ADN. Aunque pertenezca a la misma familia, el genoma de este nuevo tipo de virus de gripe porcina interhumano es un híbrido. Su material genético "tiene segmentos de ave, cerdo y humano", explica Mariano Domingo, director del Centro de Investigación sobre Salud Animal (CRESA).

"No sabemos por qué ha saltado a los seres humanos. Sabemos que es un virus nuevo, aunque del mismo subtipo de los que ya circulan", indica Juan Ortín, investigador del Centro Nacional de Biotecnología del CSIC. ¿Es más virulento? Los expertos no tienen aún respuesta. "Es cierto que ha habido muertes, pero la gripe común mata en España cada año a entre 3.000 y 4.000 personas. El virus no suele causar la muerte directamente, sino que empeora la situación de personas que sufren otras enfermedades", explica Ortín. Para valorar la agresividad del virus, la cantidad de víctimas debe contextualizarse y calcularse sobre el total de casos diagnosticados, una cifra aún no precisa. "Podría haber casos leves aún no diagnosticados", afirma Ortín. "Los casos que se han comunicado en Estados Unidos muestran una sintomatología incluso más leve que la gripe común", afirma Antoni Trilla, epidemiólogo del hospital Clínic y de la Universidad de Barcelona.

"Lo que resulta extraño es que los casos más graves sean en jóvenes y aparentemente sanos", reconocen ambos. En la gripe común, los casos graves suelen ser de personas mayores. Pero la pandemia de gripe española en el 1918, ocasionada por otra cepa del mismo virus, afectó sobre todo a los jóvenes.

¿Qué diferencia el virus de la gripe porcina del de la gripe común?
La gripe común la ocasionan diferentes virus, sobre todo el A H3N2 y otra cepa diferente del H1N1. "La carrocería es la misma, pero el genoma es distinto", explica Trilla. Para tratar la gripe se dispone de cuatro antivirales: amantadina, rimantadina, oseltamivir y zanamivir, aunque sólo dos de ellos (oseltamivir y zanamivir) parecen haber tenido éxito con la nueva cepa del virus. "En los análisis que se han hecho se ha visto que sólo funcionan los inhibidores de la neuraminidasa, que actúan sobre las enzimas que el virus necesita para su replicación", explica Ortín. La OMS tiene almacenados cinco millones de dosis de Tamiflu (oseltamivir), un medicamento, que se compró en su momento para combatir la gripe aviar.
A diferencia de las gripes estacionales, que ocurren todos los inviernos, estas pandemias han ocurrido en ciclos más largos, que oscilan entre los 11 y los 25 años. Con la gripe aviar la OMS ya pensó que podía darse una pandemia.

¿Podría ocurrir esta vez? "Aún no podemos saberlo", insiste Ortín. Lo cierto es que la OMS ha vuelto a poner en marcha los dispositivos previstos en su plan de actuación. La organización descarta que pueda contraerse por comer carne de cerdo o sus derivados, e insiste en que no hay riesgo si dichos alimentos han sido manipulados y cocinados de manera adecuada.

El virus de la gripe TRES FAMILIAS
- Tipo A. Su origen se encuentra en las aves. Seguramente de ahí pasó
al cerdo y después a los seres humanos. Hay, sobre todo, dos subtipos,
el A (H3N2) y el A (H1N1).
Su variabilidad genética es muy grande.
- Tipo B. Sólo infecta a la especie humana y no tiene reservorio animal. Por eso su capacidad de infección es más reducida.
- Tipo C. Menos conocido porque raramente infecta a los seres humanos. La infección puede pasar inadvertida porque no ocasiona síntomas.

TRES EPIDEMIAS

- 1918-1920 ''Gripe española''. Es la primera ocasión que aparece una mutación del virus A (H1 N1). Infectó al 50% de la población mundial. Mató a unos cincuenta millones de personas. Probablemente se originó en China o Estados Unidos, pero España fue el país donde más casos se notificaron.
- 1957 Gripe asiática. Originada por otro subtipo, el A (H2N2). Se originó en China. Causó alrededor de un millón de muertos, sobre todo por neumonías bacterianas secundarias. Afectó sobre todo a ancianos.
- 1968-1970 Gripe originada también en China, en Hong Kong. Fue provocada por un nuevo subtipo, el A (H3N2), probablemente originado por una recombinación genética con otros virus de procedencia aviar. El País, Madrid 28.04.09

CLASIFICACIÓN DE LA OMS

Alerta 4: El punto de partida de una pandemiaNo recomienda restringir viajes o comercio porque no sería de mucha utilidad. ''El virus de la gripe porcina está ya muy extendido geográficamente'' . La recomendación es centrarse en la mitigación mediante los antivirales. La vacuna puede tardar entre 4 y 6 meses y varios meses más para fabricarla.ISABEL F. LANTIGUA EFEMADRID GINEBRA.- En una reunión de urgencia, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha decidido aumentar el nivel de alerta sanitaria por el caso de la gripe porcina de tres a cuatro en una escala de seis, lo que implica que el virus A/H1N1 se transmite fácilmente de persona a persona y marca el punto inicial hacia una pandemia.
El anuncio fue hecho en rueda de prensa por el director general en funciones de la OMS, Keiji Fukuda, tras concluir una reunión del comité de expertos encargado de examinar esta cuestión.
Fukuda informó también de que la directora general de la OMS, Margaret Chan, ha decidido, sin embargo, no recomendar restricciones de viajes o de comercio por considerar, en base a las evaluaciones de los expertos, que esa medida no sería de mucha utilidad "porque el virus está ya muy extendido geográficamente".

Por ello, señaló que la recomendación a los gobiernos es centrarse en la mitigación de la enfermedad mediante los medicamentos antivirales y no tanto en tratar de contener al virus.
La OMS promueve que continúe la producción de vacunas para la gripe estacional, pues ésta ayuda a neutralizar al virus de la gripe porcina, mientras se trabaja para crear una vacuna específica contra la gripe porcina, lo que -señaló- puede tardar entre 4 y 6 meses y varios meses más para fabricarla en grandes cantidades.
"La experiencia nos dice que las restricciones de viajes o el cierre de fronteras tienen poco efecto en frenar el movimiento del virus", dijo, pero agregó que hay medidas lógicas como evitar viajar si uno está enfermo.

Para determinar qué nivel se adjudica a los brotes virales, la Organización se basa en seis criterios: que se trate de una enfermedad desconocida; que tenga un potencial de propagación capaz de traspasar fronteras, que tenga un impacto serio en la salud de los ciudadanos o altas tasas de contagio e incluso de mortalidad, que tenga potencial para cambiar los viajes internacionales y el comercio internacional, la capacidad de los países para contener el brote, y que se haya originado de forma accidental o deliberada. Cuantos más criterios se cumplan, más alto será el nivel de alerta.

La clasificación propuesta por la OMS y aceptada por los demás organismos internacionales consta de seis fases. Las tres primeras, en las que hasta ahora se encontraba la gripe porcina, señalan una infección animal con pocos casos en humanos. El salto a la fase cuatro, que han calificado de "muy importante", implica que la trasnmisión de persona a persona empieza a ser preocupante. Ésta es la explicación de cada alerta:
Fase 1: Se refiere a virus que circulan entre los animales pero que aún no han causado ninguna infección en los humanos.

Fase 2: el virus, que afectaba a animales domésticos o salvajes, ha contagiado a alguna persona, por lo que puede considerarse una potencial amenaza de pandemia.

Fase 3: El virus afecta a pequeños grupos de personas y se da, por primera vez, la transmisión de humano a humano, y no sólo de animales a humanos. Sin embargo, son casos esporádicos y bajo ciertas circunstancias.Fase 4: El poder del virus para transmitirse entre personas se verifica y es capaz de provocar ''brotes comunitarios''. Esta situación aumenta significativamente el riesgo de pandemia.

Cualquier país que sospeche o que verifique algún caso debe ponerse inmediatamente en contacto con la OMS para que evalúe la situación y coordine la respuesta. Esta fase indica un importante salto en el riesgo de pandemia, pero no quiere decir que ésta se produzca inevitablemente.Fase 5: Se caracteriza por la propagación del virus de humano a humano en, al menos, dos países de una misma región. "Aunque muchos lugares no se ven afectados, la declaración de esta fase es un signo claro de que la pandemia es inminente y que el tiempo para poner en marcha todas las medidas necesarias se acaba", según la Organización.Fase 6: La fase pandémica. El brote de la enfermedad se ha registrado en más países de distintas regiones. Llegar a este nivel quiere decir que la pandemia ya está en marcha, ha comenzado. Ya no se puede prevenir, sino sólo tratar de controlarla.El Mundo, España 28.04.09

Alerta mundial por la gripe porcina¿Cómo actúa el tratamiento contra la gripe?CRISTINA G. LUCIOMADRID.- Todos los virus de la gripe actúan de forma similar. Después de entrar en el organismo por las vías respiratorias, se quedan en las células epiteliales de la garganta, donde inician su replicación. Es por esto por lo que, en los primeros momentos del contagio, se nota dolor de garganta.

Después, la infección avanza por el tracto respiratorio hasta los bronquios, donde produce la sintomatología respiratoria habitual de la gripe.
En ocasiones, aunque no es lo más habitual, esta infección puede afectar a los pulmones y provocar una neumonía. Y, si el trastorno empeora, y se altera la permeabilidad de los alveolos, es posible que se produzca un edema pulmonar de causa no cardiaca, un problema grave.

Además, la afectación de los pulmones también puede provocar una alteración de las defensas que facilite la entrada de las bacterias al organismo y compliquen aún más el cuadro.
"Estas complicaciones no son muy habituales con los virus de la gripe común, excepto en pacientes inmunodeprimidos, aunque hay virus especialmente agresivos que pueden facilitar su aparición", explica Antoni Torres, neumólogo del hospital Clínic de Barcelona.

El virusEn su superficie, los virus de la gripe A y B tienen dos proteínas conocidas como hematoglutinina (H) y neuraminidasa (N). De la primera de ellas hay 15 subtipos, mientras que de la segunda se han establecido nueve subcategorías. De ahí que la denominación de las diferentes cepas detectadas sea H1N1, H2N3, H5N1, ect.
La primera de ellas se encarga de la fijación del virus a las células humanas y es la relacionada de la virulencia del virus.
Por su parte, la segunda, es la responsable de la multiplicación y propagación del virus por otras células del organismo.

Es sobre esta última sobre la que actúan los antivirales utilizados hoy en día y que se han mostrado eficaces contra la gripe porcina en humanos: oseltamivir y zanamivir.
"Lo que hacen es inhibir la neuraminidasa, por lo que limitan la replicación del virus y su propagación", explican a elmundo.es fuentes de GlaxoSmithKline (GSK), la empresa fabricante de Relenza, el nombre comercial de zanamivir.
Estos fármacos pueden emplearse tanto en la prevención como en el tratamiento de la gripe.
"Puede llevarse a cabo una profilaxis post exposición en el caso de que una persona sepa que ha tenido contacto directo con alguien que padezca gripe", comentan las citadas fuentes. Además, el uso de estos fármacos también puede llevarse a cabo de forma previa al contagio "en situaciones de pandemia, cuando el riesgo de infección es alto".
"Una vez que se conoce la existencia de infección en una persona es importante que el tratamiento se inicie lo antes posible", remarcan los responsables de GSK.
El tratamiento con Relenza, que cuesta 22,90 euros, consiste en una inhalación del producto dos veces al día durante cinco días.

Por su parte, Roche, la empresa fabricante del otro antiviral disponible, Tamiflu (oseltamivir), ha anunciado que la compañía ha enviado a la OMS dos millones de tratamientos y que tiene reservados otros tres millones que la agencia de la ONU "podría utilizar para contener el estallido de una pandemia cuando lo considere oportuno".
De momento, no se ha desarrollado ninguna vacuna específica para el virus, aunque un equipo de la OMS ha anunciado que ya se está trabajando en ello.

Integrones y algo mas

Papel de los integrones en la resistencia a los agentes antimicrobianos

Los integrones son sistemas de recombinación específicos de sitio responsables del reconocimiento, captura y expresión de casetes (elementos móviles constituidos por un gen carente de promotor y un lugar de recombinación específico conocido como elemento 59 bp)

De forma general, estos elementos se han dividido operativamente en integrones de resistencia (IR) y superintegrones (SI). Los IR se encuentran habitualmente formando parte de transposones y/o plásmidos y contienen mayoritariamente genes de resistencia a antibióticos, mientras que los SI se localizan en el cromosoma de ciertas especies bacterianas y contienen genes asociados a múltiples funciones adaptativas.

Otras diferencias son el número y orientación de los casetes que contienen y la diversidad y tamaño de los elementos de 59 bp2. Hasta el momento se han descrito cinco clases de IR2.

Los integrones de clase 1 son los más frecuentes, seguidos de los integrones de clase 2; respectivamente asociados a transposones de la familia de Tn 3 y Tn 7.

Los integrones de clase 3 son similares a los de clase 1 y se han descrito de forma esporádica.

Estos tres tipos de integrones se han detectado mayoritariamente en enterobacterias, Pseudomonas y Acinetobacter , aunque también se han encontrado elementos de clase 1 en algunos microorganismos grampositivos.

Los integrones de clase 4 son parte del elemento SXT de Vibrio cholerae que codifica resistencia a sulfametoxazol, trimetoprima y estreptomicina.

Solamente se ha identificado un integrón de clase 5 en un plásmido de Vibrio salmonicida (GeneBank #AJ277063).

Respecto a los SI, se han descrito más de 30 tipos en los cromosomas de Shewanella, Xantomonas, Pseudomonas, Nitrosomonas, Geobacter y Vibrio y parecen ser el origen de los IR2.

En la actualidad, los IR se consideran los principales responsables de la acumulación y diseminación recientes de casetes de resistencia en el genoma bacteriano, habiendo despertado un gran interés por su implicación en la resistencia a nuevos antibióticos como cefalosporinas de amplio espectro, carbapenémicos y quinolonas.

También se han relacionado con la selección y dispersión epidémica de clones de determinadas especies bacterianas (Salmonella enterica, V. cholerae) . Es particularmente atractiva la capacidad de los IR para generar estructuras formadas por la asociación de diversos elementos genéticos de resistencia y/o virulencia.

En las últimas décadas se ha producido un espectacular aumento de la incidencia de S. enterica resistente a múltiples antibióticos debido a la diseminación de elementos genéticos, que incluyen la presencia de integrones y, en algunas ocasiones, elementos de virulencia.

El caso más emblemático es el de la isla genética de patogenicidad SGI1 ( Salmonella Genomic Island 1), un elemento de 43 kb que incluye una región en la que se localizan dos integrones de clase 1 que contienen los casetes aadA2 , pse1 y sul1 que codifican respectivamente proteínas implicadas en la resistencia a estreptomicina, ampicilina y sulfisoxazol y que se hallan separados por una secuencia que incluye los genes florR, tetR y tetA, responsables de la resistencia a cloranfenicol/florfenicol y tetraciclina (fenotipo ASSuCT)6.

Otros fenotipos de resistencia se han asociado a integrones de clase 1 portadores de blaOXA-30 , y parecen ser responsables del aumento de S. enterica multirresistente del serovar Muenchen en el sur de Estados Unidos.

Aunque no se han descrito los factores que han motivado su amplia presencia en el medio ambiente, el éxito obtenido parece haber favorecido la diseminación de los integrones y/o casetes que están contenidos en ellos. También se han descrito elementos conjugativos de Salmonella originados por la fusión de un plásmido de virulencia y otro de resistencia. Estos plásmidos contienen dos replicones diferentes que podrían ampliar su espectro de hospedador y con ello, las posibilidades de propagación.

Además de su presencia en elementos conjugativos cromosómicos o plasmídicos relacionados con virulencia, la asociación de integrones de clase 1 con secuencias de inserción (IS) y/o recombinasas ha dado lugar a la formación de estructuras quiméricas con múltiples sitios de recombinación, que aumentan tanto las posibilidades de nuevas capturas génicas como su capacidad para la transferencia horizontal.

Uno de los ejemplos de mayor actualidad es el de los integrones de tipo In6 e In7, caracterizados por la duplicación del extremo 3 9 del integrón y la presencia de una presumible recombinasa denominada ORF513. Este tipo de elementos son los responsables de la reciente diseminación pandémica de genes de resistencia a cefalosporinas de amplio espectro como algunas cefotaximasas (blaCTXM-2, blaCTXM-9) y cefamicinasas (blaDHA-1, blaCMY-9, blaCMY-10, blaCMY-11) y la transferencia horizontal de la resistencia a quinolonas (qnrA).

Otros ejemplos de estructuras formadas por la asociación de integrones con IS y/o transposones se han relacionado con la diseminación epidémica de plásmidos conjugativos o elementos transponibles que contienen diversos genes de resistencia. Algunos ejemplos son las islas genéticas de resistencia formadas por integrones de clase 1, IS 26 y betalactamasas de espectro extendido (BLEE) en plásmidos IncL/M de S. enterica Typhimurium y Klebsiella oxytoca y que son responsables.

La presencia de IR en plásmidos conjugativos y/o transposones diseminados mundialmente y descritos con anterioridad a la era antibiótica podría explicar su rápida dispersión en las últimas décadas. De hecho, la baja diversidad y gran estabilidad temporal de la estructura de los integrones de clase 1 y 2 en aislados clínicos resistentes a antibióticos de las últimas dos décadas apoyaría la hipótesis de episodios de selección de un pequeño número de unidades de captura génica ocurrida en el medio hospitalario como consecuencia del uso de antibióticos20, aunque no se pueda excluir que la adquisición de ciertos integrones proporcione ventajas adaptativas no relacionadas con la resistencia.

Además, se han aislado recientemente nuevas clases de integrones y de casetes no asociados a resistencia a antibióticos en zonas no sometidas a presión selectiva aparente. En general, estamos asistiendo a una espectacular diseminación tanto de genes de resistencia como de vehículos de transmisión horizontal en el ámbito extrahospitalario, probablemente como consecuencia de una selección intensa y múltiple.

La presencia de integrones presenta aspectos de interés desde el punto de vista del tratamiento antimicrobiano y la política de control de infección hospitalaria.

En primer lugar, la flexibilidad del sistema casete/integrón permite la adquisición y el intercambio de casetes bajo diferentes presiones selectivas, lo que podría desaconsejar la aplicación de las políticas de uso cíclico de antibióticos que pueden seleccionar diversos elementos de resistencia y favorecer la persistencia de bacterias multirresistentes.

En segundo lugar, la resistencia a múltiples antibióticos en aislados clínicos de enterobacterias está asociada a cepas que contienen integrones, existiendo una eficaz diseminación de los fenotipos de resistencia entre diferentes especies de esta familia.

Por último, el aumento de infecciones causadas por enterobacterias y Pseudomonas de origen extrahospitalario portadoras de estructuras quiméricas (In60, In35 o Tn 5051 , respectivamente) y casetes que confieren resistencia a antibióticos de uso animal, puede contribuir a amplificar el número de genes y unidades de diseminación en el metagenoma hospitalario.

Bibliografía

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Aminoglucosidos y polimixinas lo que hay que saber.....

Introduccion

En la última década, la expansión de cepas de bacilos gramnegativos multirresistentes ha suscitado un nuevo interés por antimicrobianos hasta ahora relegados a un segundo plano por un peor perfil de seguridad, pero que aún conservaban su actividad frente a estos microorganismos.La administración de aminoglucósidos en monodosis ha permitido minimizar sus efectos tóxicos y reintroducirlos en la práctica clínica. Por otra parte, estudios recientes han puesto en entredicho la utilidad de asociar aminoglucósidos a los β-lactámicos de que se dispone actualmente, y no en todas las indicaciones la evidencia disponible ha apoyado el uso de la monodosis.

Las formas farmacéuticas actuales y los nuevos regímenes de dosificación desarrollados para las polimixinas han permitido reducir la toxicidad atribuida a éstas en las décadas pasadas. Aunque son necesarios estudios que permitan definir con claridad su farmacocinética y que establezcan su efectividad, los datos disponibles indican buenos resultados en pacientes con infecciones por bacilos gramnegativos multirresistentes tratados con colistina, tanto en asociación como en monoterapia.

La historia de los aminoglucósidos (AG) comienza en 1944 con la estreptomicina. La posterior comercialización de nuevas moléculas de AG producidas de Streptomyces spp. (neomicina y tobramicina) y Micromonospora spp. (gentamicina) permitió ampliar este grupo de antimicrobianos, que adquirió un lugar preeminente en el tratamiento de las infecciones por bacilos gramnegativos (BGN).

El desarrollo de nuevos AG semisintéticos (dibekacina, amikacina y netilmicina) en los años setenta permitiría superar las resistencias desarrolladas por diferentes cepas bacterianas frente a los AG iniciales1. Sin embargo, la generalización de su uso puso de manifiesto un nuevo perfil de toxicidad y nuevas resistencias bacterianas, comprobándose que la molécula no se podía modificar para menguar su toxicidad sin reducir al mismo tiempo su actividad. Por este motivo, a partir de los ochenta, las fluorquinolonas y β-lactámicos de amplio espectro relegarían a un segundo plano a los AG en el escenario de las infecciones por BGN.

En los últimos años, la expansión de bacterias resistentes a la mayor parte del arsenal terapéutico disponible, como Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa o enterobacterias productoras de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), ha determinado que antibióticos ya en desuso como los AG o las polimixinas cobren un nuevo interés3. Una intensa actividad investigadora ha dado al uso de los AG una perspectiva muy distinta a la del siglo pasado4, permitiendo aplicar nuevas estrategias de dosificación y minimizar la toxicidad, que ha constituido el principal factor limitante para su utilización.

Clasificación y estructura química
La molécula de AG se compone de aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un alcohol cíclico hexagonal con grupos amino (aminociclitol). Según el componente aminociclitol, los AG pueden clasificarse en 2 grandes grupos (tabla 1).
Tabla 1. Clasificación de los aminoglucósidos
Aminoglucósido con aminociclitol

Aminociclitol estreptidina :

Estreptomicina
Aminociclitol desoxiestreptamina
Disustituidos 4,6

Familia kanamicina:

Kanamicina

Amikacina*

Tobramicina*

Dibekacina

Familia gentamicina:

Gentamicina*
Sisomicina
Netilmicina

Isepamicina

Disustituidos 4,5:

Neomicina*
Paromomicina*
Aminociclitol sin aminoglucósido
Espectinomicina

Con *se indican los AG comercializados actualmente en España33.

Los AG son sustancias de carácter básico, con un peso molecular de 445–600 daltons. Son inhibidos por el pH ácido y por cationes divalentes, por lo que no actúan bien en secreciones bronquiales, abscesos, necrosis tisular ni en localizaciones con abundantes detritos orgánicos. Los AG se inactivan químicamente por los β-lactámicos, y son más sensibles a este fenómeno gentamicina y tobramicina que netilmicina, amikacina o isepamicina, y es más intensa con las penicilinas antipseudomonas. La inactivación requiere varias horas in vitro, y parece que la relevancia clínica de este fenómeno es limitada; no obstante, se recomienda no mezclar AG y β-lactámicos en el mismo frasco de perfusión ni administrar dosis sincrónicas.

Farmacocinética y farmacodinamia
Administración
Los AG no se absorben por vía oral, por lo que es necesario la administración parenteral, salvo en los casos en que se persigue la descontaminación selectiva del tubo digestivo. La absorción por vía intramuscular es completa, alcanzándose la concentración máxima (Cmáx) sérica entre los 30 y 90 min tras la administración. Por vía intravenosa se alcanza en 30–60 min, y en este caso se recomienda perfundirlos durante al menos 15–30 min, tiempo que debe incrementarse hasta 30–60 min en caso de dosis elevadas (como en las monodosis) para evitar la aparición de bloqueo neuromuscular4. No se recomienda su administración en las cavidades pleural y peritoneal por la posibilidad de difusión a la circulación sistémica y toxicidad subsiguiente.

Distribución
Las moléculas de AG se distribuyen libremente en el espacio vascular y de forma relativamente libre en el líquido intersticial de la mayoría de los tejidos, debido a su escasa unión a proteínas y alto nivel de solubilidad. El volumen de distribución es de 0,2–0,4 l/kg, aunque éste puede verse incrementado en situación de ascitis, embarazo, grandes quemados o en la fibrosis quística, entre otras circunstancias5.
El paso de las moléculas de AG a través de las membranas biológicas es en general pobre, de manera que su penetrancia al sistema nervioso central, el árbol biliar, las secreciones bronquiales o el humor vítreo es muy baja. Por este motivo, será necesaria la instilación directa del antibiótico cuando se requiera actividad antimicrobiana a este nivel.

Es excepción a esta norma el epitelio del túbulo renal y del oído interno, donde la difusión sí es buena, mostrando una cinética de captación saturable que justifica los efectos indeseables en estos órganos. Una hora tras la administración, la concentración urinaria es 25–100 veces superior a la plasmática, y permanece elevada durante varios días. Difunden bien al líquido sinovial, alcanzándose valores sólo algo menores que los plasmáticos.

Excreción
Todos los AG se excretan por filtración glomerular sin alteración metabólica previa. Más del 90% de la dosis administrada se recupera sin modificar en la orina durante las primeras 24 h; el resto es lentamente reciclado en la luz tubular y se puede detectar en la orina durante un tiempo superior a 20 días. Así, la vida media sérica de gentamicina, tobramicina y netilmicina es de 2 h con función renal normal y la de amikacina entre 2 y 3 h. No obstante, en determinadas situaciones clínicas, ésta puede variar, pudiendo acortarse en caso de enfermedad febril y prolongarse si hay insuficiencia renal.

Farmacodinamia
Los AG muestran un patrón de actividad bactericida que depende de la concentración (ABDC) del antimicrobiano, pero no del tiempo de exposición de las bacterias al AG. Por tanto, el objetivo debe ser incrementar al máximo la Cmáx administrando la dosis más alta posible que permita el límite de toxicidad.
Los estudios clínicos han comprobado que hay una relación directa entre la Cmáx del AG y la respuesta terapéutica en el tratamiento de la bacteriemia y la neumonía por BGN, y que hay una graduación dosis-respuesta entre el cociente Cmáx/CMI (concentración mínima inhibitoria) y la respuesta clínica. Un mejor cociente Cmáx/CMI disminuye asimismo la selección de poblaciones resistentes.

Los AG muestran efecto postantibiótico (EPA) frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, habiendo correlación entre incremento de la dosis de AG y la duración del EPA. Ésta es variable según el tipo de bacteria, oscilando en los AG entre 0,5 y 7,5 h. En general, la presencia de neutrófilos tiende a duplicar la duración del EPA frente a BGN, mientras que la leucopenia puede disminuir su eficacia. Por el contrario, las bacterias sometidas a concentraciones de antibiótico inferiores a la CMI, son capaces de desarrollar resistencias adaptativas, dificultando la penetración del AG al interior de la célula.

Por lo tanto, el tratamiento con dosis altas de AG permitiría, por una parte, una inhibición del crecimiento bacteriano más efectiva a través de un EPA más prolongado y, por otra, un coeficiente Cmáx/CMI en torno a 10, que evita las resistencias adaptativas al lograr un mayor efecto bactericida inicial y suprimir la supervivencia de mutantes con CMI elevada.

Espectro de actividad
Los AG muestran actividad bactericida frente a BGN aerobios, incluyendo enterobacterias y los bacilos no fermentadores, como P. aeruginosa y A. baumannii. La asociación con antimicrobianos que actúan sobre la pared bacteriana (penicilina, cefalosporinas, monobactam, carbapenemas, glucopéptidos) confiere una actividad sinérgica frente a diversos microorganismos, y permite su uso en el tratamiento de algunas infecciones por cocos grampositivos.

Así, diversos estudios in vitro y en animales han demostrado sinergia antimicrobiana frente a Enterococcus spp., estreptococos del grupo viridans, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa, Serratia marcescens y Listeria monocytogenes. Son activos frente a S. aureus sensible a meticilina pero no frente a la mayoría de cepas resistentes a meticilina2. Estreptomicina es activa contra Brucella spp. y muestra la mayor actividad in vitro frente a Mycobacterium tuberculosis, mientras que amikacina es más activa frente a Mycobacterium avium complex. Los AG mantienen buena actividad in vitro frente a la mayoría de BGN no fermentadores2,3,7,8 y cepas de enterobacterias productoras de BLEE3. En cambio, no tienen actividad frente a neumococo, Stenotrophomonas maltophilia, bacterias anaerobias, rickettsias, hongos ni Mycoplasma spp.

Mecanismo de acción y resistencias
Los AG actúan mediante su fijación a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano e inhibiendo la síntesis proteica, lo que conduce finalmente a la muerte del microorganismo.
Algunas especies bacterianas, como los anaerobios y enterococos, presentan resistencia intrínseca a los AG debida a un transporte deficitario a través de la membrana bacteriana. En ocasiones, esta resistencia se puede soslayar asociando al AG un antimicrobiano con actividad frente a la pared bacteriana (β-lactámicos o glucopéptidos), permitiendo este sinergismo bactericida la difusión del AG al interior celular.

Los mecanismos de resistencia adquiridas pueden sumarse a los anteriores, y son1,2: a) modificación enzimática de la molécula de AG; b) disminución de la concentración intracelular de AG mediante alteración de la difusión al interior de la bacteria, secuestro citoplasmático de las moléculas de AG, o bombas de extracción activa de AG; c) mutación de la subunidad ribosómica 30S, y d) metilación del sitio de unión de los AG en el ribosoma (sitio A del ARNr 16S). La modificación enzimática es la más frecuente, y hay diferentes tipos de enzimas modificadoras de AG, fundamentalmente N-acetiltransferasas, O-nucleotidiltransferasas y O-fosfotransferasas1. Estas enzimas pueden anular el sinergismo bactericida entre AG y β-lactámicos, y de ahí su trascendencia clínica.

La metilación del sitio de unión de los AG es el mecanismo descrito más recientemente. En el año 2003 comienzan a describirse estas enzimas como un mecanismo de resistencia presente en diferentes cepas de BGN9, que anulan la capacidad de la molécula de AG de unirse a su lugar de acción, por tanto otorgan una resistencia de alto nivel e impiden cualquier sinergismo con antimicrobianos activos frente a la pared bacteriana.

Los estándares del Clinical and Laboratory Standards Instiute (CLSI) consideran sensibles las cepas con CMI de gentamicina y tobramicina ≤4 μg/ml y de amikacina ≤16 μg/ml10. La resistencia de alto nivel para gentamicina viene definida por una CMI >500 μg/ml y para estreptomicina por una CMI >1.000 μg/ml (microdilución) o >2.000 μg/ml (agar)10. Los estudios más recientes sobre resistencias se resumen en las tablas 2 y 37,8,11.

Actividad antimicrobiana de aminoglucósidos frente a cepas de bacilos gramnegativos aisladas en muestras clínicas de Europa, América y Asia

% S/R
Enterobacteriaceae spp. (n=48.440)
Amikacina 97,3/1,5
Gentamicina 90,6/8,1
Tobramicina 89,8/7,9

Acinetobacter baumannii (n=3.468)
Amikacina 60/36
Gentamicina 48/48
Tobramicina 62/33

Pseudomonas aeruginosa (n=11.968)
Amikacina 89/8
Gentamicina 76/19
Tobramicina 82/17

n: número de cepas aisladas; S/R: porcentaje de cepas sensibles (S) y resistentes (R). Datos obtenidos de SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, Sader et al8 y Jones et al.

Actividad antimicrobiana de aminoglucósidos frente a cepas de cocos grampositivos aisladas en muestras clínicas

% R
Enterococcus faecalis SV (n=1.113)
Gentamicina alto grado 27,7
Estreptomicina alto grado 34,5

Enterococcus faecalis RV (n=34)
Gentamicina alto grado 72,4
Estreptomicina alto grado 72,4

Enterococcus faecium SV (n=322)
Gentamicina alto gradon 28,2
Estreptomicina alto grado 47,4

Enterococcus faecium RV (n=69)
Gentamicina alto grado 45,5
Estreptomicina alto grado 47,3

Enterococcus spp. en España (n=144)
Gentamicina (% cepas sensibles) 89,4

n: número de cepas aisladas; R: cepas resistentes; RV: resistente a vancomicina; SV: sensible a vancomicina. Datos obtenidos de Daptomycin Surveillance Programme, Sader et al.

Indicaciones clínicas
Los AG siguen ocupando un lugar relevante en el tratamiento de las infecciones graves por BGN, enterococos y estreptococos. El uso de AG en combinación con β-lactámicos cumple un triple objetivo: ampliar el espectro de acción del tratamiento empírico, mejorar la efectividad basándose en sinergismo observado in vitro y reducir la incidencia de desarrollo de resistencias. Sin embargo, la evidencia disponible para sustentar estas indicaciones es escasa, y algunos estudios recientes han puesto en duda su validez.

Pielonefritis aguda
Los AG también han demostrado ser efectivos en monoterapia en el tratamiento de la pielonefritis aguda sin inestabilidad hemodinámica que precisa de hospitalización16, si bien la prescripción de AG en este contexto ha sido desplazada por otros fármacos con menos efectos adversos. No obstante, la expansión de microorganismos multirresistentes entre las etiologías de la infección urinaria podría reintroducir el uso de AG en el manejo clínico de este tipo de infecciones.

Infección respiratoria
Actualmente, los AG no son antimicrobianos de primera elección en el tratamiento de la neumonía, debido a las bajas concentraciones y actividad en el líquido alveolar2. No obstante, las guías actuales aún contemplan como alternativa el uso de amikacina, tobramicina o una quinolona, asociados a un β-lactámico de amplio espectro, en el tratamiento de la neumonía del paciente sometido a ventilación mecánica con riesgo de infección por microorganismos multirresistentes17. Asimismo, los AG conservan un lugar relevante en el tratamiento de las reagudizaciones infecciosas de los pacientes con fibrosis quística, frecuentemente colonizados por P. aeruginosa, donde han demostrado ser efectivos tanto por vía intravenosa18 como nebulizados.

Infección intraabdominal
El uso de AG asociados a antibióticos anaerobicidas ha sido un régimen terapéutico desplazado por los nuevos β-lactámicos, teniendo la misma eficacia pero mayor toxicidad frente a la monoterapia con β-lactámicos.

Endocarditis infecciosa
Las guías de práctica clínica más recientes recomiendan el uso de AG en combinación con β-lactámicos o glucopéptidos para las endocarditis por determinados cocos grampositivos20,21. Sin embargo, estas recomendaciones se basan en estudios in vitro y escasos estudios clínicos no comparativos. Un metaanálisis reciente no objetivó diferencias estadísticamente significativas al comparar el uso de β-lactámicos en monoterapia con el uso de la terapia combinada con AG, y en cambio sí hubo una mayor tasa de efectos adversos, fundamentalmente relacionados con la nefrotoxicidad. Aunque lo reducido de los estudios disponibles recomiendan prudencia en la interpretación de estos resultados, es patente la necesidad de ensayos clínicos aleatorizados que establezcan de manera definitiva el papel de los AG, y las guías de práctica clínica continúan recomendando la terapia combinada para la mayoría de las situaciones.

Actualmente, se dispone de la suficiente evidencia para recomendar el uso de los AG en monodosis en la endocarditis estreptocócica, y aunque los estudios disponibles son escasos para otras etiologías, algunos paneles de expertos abogan por hacer extensible la monodosis también a las endocarditis estafilocócicas que lo requieran. No ocurre así en la endocarditis enterocócica, para la que hay estudios in vitro que han descrito una menor eficacia de la pauta de monodosis al compararla con multidosis20, si bien la trascendencia clínica de estos hallazgos no se ha definido.

Sepsis grave en pacientes inmunocompetentes
Aunque el uso de AG asociados a β-lactámicos en los pacientes con infecciones graves por BGN estuvo muy extendido, actualmente hay evidencia de que frente a la monoterapia con β-lactámicos no mejoran la supervivencia y sí aumentan la toxicidad2,14,22. Estos hallazgos son similares en pacientes con infección por P. aeruginosa, aunque dado que los estudios disponibles son menos potentes, la terapia combinada con AG podría ser una opción en casos seleccionados
Neutropenia febril
Durante años, la terapia de elección ha consistido en un AG asociado a un β-lactámico con actividad anti-Pseudomonas. Al igual que en otros cuadros clínicos, esta práctica se apoya sobre datos de sinergia in vitro, aunque ningún estudio ha demostrado que la asociación aporte ningún beneficio al compararla con la monoterapia con β-lactámicos de amplio espectro, y sí una mayor tasa de efectos adversos en el grupo tratado con terapia combinada13, por lo que la asociación se indicaría en función de la epidemiología local. Escasos estudios de baja potencia han sugerido la superioridad de la terapia combinada en pacientes con neutropenia grave (<>

Otros usos
Los AG se han empleado en la endoftalmitis, la otitis externa maligna, y en osteomielitis y meningitis posquirúrgicas4, aunque en el momento actual su uso es más restringido al haber otras alternativas con índice terapéutico más amplio. En nuestro medio se sigue empleando gentamicina en las listeriosis graves; estreptomicina (asociada a doxiciclina) constituye el tratamiento de primera línea para la brucelosis, y pertenece a la segunda línea para la tuberculosis.

Asimismo, estudios recientes han sugerido un papel beneficioso del sellado con AG en la profilaxis de infecciones de catéteres y en la prevención de la infección de prótesis articulares mediante su inclusión en espaciadores en la cirugía de recambio protésico24. Finalmente, en un escenario en que no se prevé la comercialización de nuevos antimicrobianos activos frente a los principales BGN multirresistentes durante el próximo lustro, algunos autores han propuesto el uso de AG en estas infecciones2,3,22, aunque no hay ensayos clínicos que establezcan su efectividad.

Monitorización en los valores de aminoglucósidos
La monitorización de los valores de AG tiene el triple objetivo de optimizar la efectividad (mediante el ajuste de valores pico), minimizar la toxicidad (ajustando valores valle) y reducir la selección de subpoblaciones resistentes27. Está especialmente indicada en pacientes críticos en situación de shock séptico o sepsis grave, fracaso hepático o renal, o con variaciones importantes del volumen de distribución (por hipoalbuminemia, fluidoterapia agresiva, nutrición parenteral, terapia con fármacos vasoactivos o ventilación mecánica)5,6, así como los pacientes con mala evolución clínica o aparición de efectos adversos.

La determinación de los valores plasmáticos debe realizarse en las primeras 24–48 h de tratamiento en la pauta de multidosis, o tras la primera dosis cuando se emplea el régimen de monodosis diaria, momento en que se alcanza la fase de equilibrio estacionario. Siempre que se realicen modificaciones en la posología deben determinarse nuevamente los valores en las siguientes 24–48 h al cambio. Además, en los pacientes críticos es conveniente realizar determinaciones periódicas cada 3–4 días, incluso con los valores dentro del rango objetivo. La creatinina sérica debe controlarse cada 3–5 días, y si la función renal cambia debe reajustarse la dosis, repitiendo los controles tras el nuevo ajuste.

Todos los AG, excepto espectinomicina, comparten una capacidad potencial para provocar toxicidad renal y ótica y raramente bloqueo neuromuscular.

Nefrotoxicidad
Con una incidencia que oscila entre el 5 y el 25%, la nefrotoxicidad se define como una elevación en los valores de creatinina sérica de 0,5 mg/dl, y se debe a la difusión de los AG por las células del epitelio del túbulo proximal. Habitualmente se manifiesta como una insuficiencia renal no oligúrica y reversible, la necesidad de diálisis es rara, y en algunos pacientes se recupera la función renal incluso a pesar de continuar la administración de AG. Aumentan el riesgo de nefrotoxicidad la edad avanzada, hipovolemia, nefropatía preexistente, hepatopatía asociada, dosis elevadas, administración en multidosis, tratamiento prolongado y uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos.

La administración en monodosis parece ser útil para reducir la nefrotoxicidad3,13–16,18,28, y ésta aparece más frecuentemente cuando los AG se administran durante las horas de reposo nocturno, quizá en relación con la menor ingesta alimentaria.

Ototoxicidad
Los AG pueden causar toxicidad ótica, que es independiente del daño renal y en ocasiones irreversible. Son consecuencia de la destrucción de las células ciliadas externas de la base del órgano de Corti y de las células ciliadas de los conductos semicirculares.

El daño auditivo afecta inicialmente a los niveles más altos de frecuencia (4.000–8.000 Hz) de manera reversible, y no deteriora la audición conversacional, aunque puede haber sensación de ruido o embotamiento auditivo. Si la toxicidad progresa, se lesionan las células ciliadas internas del ápex coclear, afectándose los niveles más bajos de frecuencia y la audición conversacional, entonces el déficit es permanente o sólo parcialmente reversible.
La toxicidad vestibular suele seguir un curso paralelo a la auditiva, aunque generalmente es transitoria. Se manifiesta por vértigo, náuseas, mareo y nistagmo, aunque es frecuente que quede encubierta por los mecanismos compensatorios visuales y propioceptivos.
Se relacionan con mayor riesgo los tratamientos de más de 8 días, la dosis acumulativa y diaria total, los valores séricos valle elevados, los diuréticos, el uso previo de AG y la edad avanzada.

Bloqueo neuromuscular
Puede ser provocado por todos los AG y, aunque infrecuente, suele ser grave e incluso fatal. Cursa con debilidad de la musculatura respiratoria, parálisis flácida y midriasis. Ocurre asociado a enfermedades o fármacos que interfieren con la transmisión neuromuscular y se relaciona con la perfusión intravenosa rápida. Aumentan el riesgo, la hipomagnesemia, hipocalcemia, relajantes musculares y bloqueadores de canales del calcio. El tratamiento incluye medidas de soporte y gluconato cálcico intravenoso.

Polimixinas
Las polimixinas se descubrieron a finales de los años cuarenta como productos de síntesis de diversas especies de Paenibacillus (Bacillus) polymyxa, y se comercializaron a lo largo de las décadas de los cincuenta y sesenta. El desarrollo de nuevos antimicrobianos de amplio espectro en los setenta y ochenta motivó el abandono de las polimixinas en la práctica habitual, al presentar éstas un perfil de seguridad inferior. Sin embargo, y al igual que ha ocurrido con los AG, la elevada prevalencia actual de BGN resistentes a la mayoría de armas terapéuticas de que disponíamos hasta la fecha, ha obligado a recurrir de nuevo a antibióticos en desuso, como las polimixinas, que aún mantienen su actividad frente a la mayoría de cepas de BGN multirresistentes.

Clasificación y estructura química
Hay 5 tipos diferentes de polimixinas (A-E), de las cuales sólo la polimixina B y la colistina (polimixina E) tienen uso en la práctica clínica. Son compuestos de peso molecular elevado constituidos por un decapéptido cíclico catiónico unido a un ácido graso. La única diferencia estructural entre la polimixina B y la colistina radica en la porción peptídica, que difiere en un único aminoácido (D-leucina en la colistina o D-fenilalanina en la polimixina B). El tipo de ácido graso, en cambio, define 2 tipos de colistina (colistina A y B), encontrándose en diferentes proporciones en las distintas formulaciones farmacéuticas.

Hay 2 formas comerciales de colistina: el sulfato de colistina, más potente y tóxico, restringido al uso tópico y oral (por no ser absorbible), y el colistimetato sódico (también denominado metanosulfato de colistina, pentasodio colistimetanosulfato o sulfonilmetato de colistina), de menor toxicidad, para administración parenteral y nebulizada32. La polimixina B está disponible en forma de sulfato, que en nuestro país está restringido al uso tópico.

Mecanismo de acción y resistencias
Las polimixinas aumentan la permeabilidad de la membrana externa fijando su porción catiónica (polipéptido) a la porción aniónica (lipopolisacárido) de la membrana de los BGN. Esta capacidad para fijar el lipopolisacárido pudiera traducirse en un efecto protector frente al shock inducido por endotoxina, aunque la relevancia in vivo no se ha establecido.
La resistencia puede ser genética o adaptativa, la primera es independiente de la exposición previa a polimixinas. Los mecanismos subyacentes implican cambios en la composición de los fosfolípidos del lipopolisacárido que los hace menos afines al antibiótico. La resistencia cruzada entre colistina y polmixina B es casi completa.

Los criterios más recientes del CLSI establecen los puntos de corte para P. aeruginosa en ≤2 μg/ml para las cepas sensibles, 4 μg/ml para las intermedias, y ≥8 μg/ml para las resistentes. Los puntos de corte para A. baumannii son ≤2 μg/ml para cepas sensibles y ≥4 μg/ml para las resistentes. No están establecidos los umbrales para enterobacterias.

La resistencia a polimixinas es infrecuente, probablemente por su escaso uso en las últimas décadas. Los datos más recientes sobre resistencias se describen a continuacion

Actividad antimicrobiana de polimixina B frente a cepas de bacilos gramnegativos aisladas en muestras clínicas de Europa, América y Asia

Microorganismos % S/R

Pseudomonas aeruginosa (n=8.705) 98,7/1,3
Acinetobacter spp. (n=2.621) 97,9/2,1
Stenotrophomonas maltophilia (n=1.256) 72,4/27,6
Aeromonas sp (n=368) 71,7/28,3
Burkholderia cepacia (n=153) 11,8/88,2
Alcaligenes spp. (n=121) 63,6/36,4

n: número de cepas aisladas; S/R: porcentaje de cepas sensibles (S) y resistentes (R). Datos obtenidos de SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, Gales et al.

Por otra parte, recientemente se ha observado un fenómeno de heterorresistencia a colistina en cepas de A. baumannii y K. pneumoniae multirresistentes, independiente de la exposición previa a polimixinas. De este modo, cepas teóricamente sensibles según la CMI incluyen subpoblaciones resistentes no detectables por métodos dilucionales, lo que teóricamente podría condicionar el fracaso terapéutico. Este fenómeno parece tener una frecuencia preocupante; se han objetivado prevalencias que oscilan entre el 23 y el 100% de los aislamientos de A. baumanii38, aunque su repercusión clínica no se ha establecido.

Espectro de actividad
Las polimixinas mantienen actividad bactericida frente a la mayoría de BGN aerobios, incluyendo la mayoría de cepas de no fermentadores multirresistentes. Proteus spp. constituye la principal excepción, y la mayoría es altamente resistente. Su actividad es baja frente a Providencia spp., Morganella morganii, Serratia marcescens y Burkholderia spp. Son resistentes los microorganismos grampositivos, Neisseria spp., Moraxella catarrhalis, Helycobacter pylori, Vibrio spp., Brucella spp. y la mayor parte de anaerobios.

Sinergia
Los datos descritos in vitro han suscitado un gran interés por encontrar antibióticos sinérgicos con las polimixinas, que permitirían teóricamente mejorar la eficacia y erradicar subpoblaciones resistentes sin necesidad de elevar las dosis de polimixina, y por tanto su toxicidad. Numerosos antibióticos han demostrado actividad sinérgica con colistina in vitro, y los más estudiados son rifampicina e imipenem, aunque también ceftazidima, cotrimoxazol, ciprofloxacino, gentamicina, azitromicina o minociclina. Estos hallazgos han llevado a numerosos clínicos ha incorporar a la práctica habitual la terapia combinada con colistina y rifampicina o carbapenemas para el tratamiento de las infecciones graves por A. baumannii o P. aeruginosa, si bien actualmente no hay ensayos clínicos que avalen esta pauta, y ninguno de los estudios comparativos realizados en humanos hasta la fecha ha demostrado diferencias significativas a favor de uno u otro régimen40. por tanto, la relevancia clínica de las sinergias y de la heterorresistencia queda por determinar.

Farmacocinética y farmacodinamia
Hay pocos datos fiables respecto a la farmacocinética de colistina, la mayoría fundamentados en estudios microbiológicos antiguos, cuya validez ha sido cuestionada.

La forma química de colistina empleada en la práctica clínica para la administración parenteral, el colistimetato, tiene escasa actividad antimicrobiana, pero al entrar en contacto con medios acuosos (in vitro o en plasma humano), se hidroliza en derivados sulfometilados y en colistina, en la cual reside el auténtico poder bactericida. Esta hidrólisis ocurre en mayor o menor medida según diferentes condiciones ambientales, como el pH o la temperatura, lo que podría restar validez a los estudios microbiológicos empleados para definir la farmacocinética de colistina. Por otra parte, los porcentajes de colistina A y B en las formas farmacéuticas varía entre distintos fabricantes, e incluso entre lotes diferentes de un mismo fabricante, lo que se suma a las dificultades previas para establecer la farmacocinética del compuesto.

La polimixina B, en cambio, se emplea en forma de sulfato de polimixina B, por lo que los datos de los estudios microbiológicos podrían ser más fiables. Aunque en nuestro país está autorizada exclusivamente para uso tópico, en otras localizaciones geográficas tiene uso como alternativa terapéutica parenteral para el tratamiento de las infecciones por BGN multirresistentes.

Administración
El sulfato de colistina se puede administrar por vía tópica u oral para descontaminación selectiva del tubo digestivo, y su biodisponibilidad es despreciable39.
El colistimetato sódico se puede administrar por vía intravenosa, intramuscular o nebulizado. Aunque los datos farmacocinéticos se deben relativizar por la problemática ya descrita, estudios antiguos han descrito un porcentaje de hidrólisis de un 31,2% a temperatura de 37 °C. Por vía intramuscular los valores pico se alcanzan de manera algo más tardía, pero descienden más lentamente.

La administración por vía inhalada en nebulización permite alcanzar valores elevados del fármaco en la vía aérea con escaso paso a la circulación sistémica, por lo que se plantea como una opción adecuada para las reagudizaciones de los pacientes con fibrosis quística crónicamente colonizados por P. aeruginosa.

Distribución
Estudios en pacientes con fibrosis quística han definido un volumen de distribución de 340 ml/kg para colistimetato, y modelos animales han descrito un coeficiente de fijación a las proteínas plasmáticas para colistina del 55%32, aunque son precisos estudios que permitan extrapolar estos datos a otras poblaciones de pacientes.
La penetración al líquido cefalorraquídeo es baja, y habitualmente es preciso recurrir a la administración intratecal para tratar infecciones a este nivel. Se han publicado valores de colistina en líquido cefalorraquídeo del 25% de los valores plasmáticos en pacientes con meningitis. La distribución de colistina a la pleura, pulmón y hueso es también pobre.

Excreción
Colistina presenta una elevada afinidad por las membranas de las células de múltiples tejidos (encéfalo, hígado, riñón, pulmón, corazón o músculo esquelético), de modo que el aclaramiento de las moléculas ligadas a tejidos ocurre lentamente, y no es completo hasta 5 días tras la última dosis. Esta afinidad es menor para el colistimetato sódico.

El colistimetato se elimina intacto por vía renal (aproximadamente el 60% en las primeras 24 h), mientras que colistina (tanto la exógena como la producida por hidrólisis endógena) se elimina por vías diferentes no totalmente conocidas. No se ha descrito excreción biliar.

Estudios en pacientes con fibrosis quística registraron una vida media tras administración intravenosa de colistimetato de 2 h, y de más de 4 h para el sulfato de colistina42. La vida media probablemente es más prolongada en pacientes con insuficiencia renal, y en anuria puede prolongarse hasta 48–72 h39, aunque actualmente no se dispone de estudios farmacocinéticos fiables en pacientes con insuficiencia renal. Los datos disponibles en pacientes sometidos a terapia sustitutiva renal son muy escasos, aunque se ha sugerido que el efecto de ésta en los valores del fármaco probablemente sea mínimo.

Farmacodinámica
Las polimixinas tienen un efecto bactericida precoz y dependiente de la concentración. Estudios in vitro en aislamientos de P. aeruginosa de pacientes con fibrosis quística confirmaron un efecto bactericida y EPA adecuados para colistina y colistimetato, más marcados y precoces para colistina.

Los estudios desarrollados para A. baumannii muestran también un efecto bactericida precoz in vitro para colistina, pero no existe EPA a las concentraciones del fármaco asequibles in vivo. Asimismo, se ha observado un recrecimiento a las 24 h de administración del antibiótico que se ha relacionado con la presencia de cepas heterorresistentes. Por tanto, estos datos parecerían desaconsejar el uso de colistina en monoterapia, así como el régimen de monodosis diaria para el tratamiento de las infecciones por A. baumannii multirresistente, incluso en cepas aparentemente sensibles a polimixinas según criterios dilucionales. Estos mismos hallazgos se han publicado recientemente para cepas de K. pneumoniae multirresistente. No obstante, estudios in vivo posteriores no han podido establecer una correlación clínica con los fenómenos de heterorresistencia.

Un único estudio ha descrito la farmacodinámica de polimixina B frente a P. aeruginosa. Describió una acción bactericida precoz, dependiente del cociente del área bajo la curva/CMI. La eficacia se vio disminuida por el efecto inóculo. Se observó recrecimiento en los 4 primeros días, que se relacionó con la amplificación de subpoblaciones que desarrollaron resistencias adaptativas, aunque las causas del recrecimiento no se analizaron específicamente en este estudio45. Estos hallazgos desaconsejarían la monoterapia con polimixina B y sugerirían mayor eficacia para dosis más elevadas que las estándares.

Indicaciones clínicas
La mayor parte de estudios han evaluado la eficacia de colistimetato, siendo muy escasa la bibliografía disponible para polimixina B. En cualquier caso, la evidencia al respecto es limitada para ambos fármacos, y se basa fundamentalmente en series de casos y casos aislados.
El sulfato de colistina y la polimixina B han tenido un amplio uso como agente tópicos para el tratamiento de infecciones dermatológicas, óticas y oftálmicas. En España no está autorizado su uso por vía parenteral para el tratamiento de infecciones sistémicas.

El colistimetato sódico, con un mejor perfil de seguridad, se ha empleado en la última década como terapia de rescate para las infecciones por BGN multirresistentes, la mayoría de los cuales siguen siendo sensibles a polimixinas. En su forma intravenosa, se ha empleado en monoterapia o asociado a otros antimicrobianos, fundamentalmente en el tratamiento de la neumonía y traqueobronquitis nosocomial, pero también en meningitis, infecciones intraabdominales, infecciones del tracto urinario, bacteriemias, e infecciones de piel y partes blandas y de la herida quirúrgica, describiéndose tasas de mortalidad global que oscilan entre el 20–40%, según las series.

No obstante, no hay ensayos clínicos que hayan establecido la efectividad o la superioridad frente a otros regímenes.
Aunque se han descrito casos de meningitis tratadas exitosamente con colistimetato intravenoso, generalmente es necesario recurrir a la administración intratecal o intraventricular del fármaco para obtener valores licuorales adecuados.

El tratamiento con colistina nebulizada se ha utilizado ampliamente en pacientes con fibrosis quística colonizados por P. aeruginosa. Las formas nebulizadas se han empleado recientemente como tratamiento coadyuvante e incluso en monoterapia en el tratamiento de la infección respiratoria nosocomial por BGN multirresistentes (incluyendo neumonías) con buenos resultados, aunque la evidencia al respecto aún es limitada.
El uso de polimixinas nebulizadas como profilaxis primaria en pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos con ventilación mecánica, con riesgo elevado de desarrollar neumonía, se ha analizado recientemente. Aunque la mayoría de estudios ha descrito una menor incidencia de neumonías, no ha podido probar ningún beneficio en la supervivencia, y se ha descrito una mayor tasa de desarrollo de resistencias.

Algunos autores han propuesto incluir a las polimixinas en el tratamiento empírico de las infecciones del paciente crítico, por la peor supervivencia descrita para las bacteriemias por A. baumannii o P. aeruginosa incorrectamente tratadas. Esta decisión debería tomarse según la incidencia local de BGN sensibles sólo a colistina. Serían candidatos los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos o bien aquellos con riesgo elevado de infección por estos patógenos (ingreso prolongado, aislamiento previo de bacterias sensibles sólo a colistina, o uso previo de antimicrobianos de amplio espectro, especialmente carbapenemas).

Dosificación
Hay pocos datos acerca de la dosificación de pacientes sometidos a terapia renal sustitutiva. La elevada fijación a membranas celulares y el elevado peso molecular de las polimixinas hace improbable que su repercusión en los valores plasmáticos sea relevante, y se han sugerido dosis de 2,5 mg/kg/48 h en pacientes sometidos a terapia de sustitución renal continua.

Efectos adversos
Nefrotoxicidad
Se ha descrito una incidencia de nefrotoxicidad que oscila en torno al 10–27%32,50, según la definición de deterioro en la función renal que contemple el estudio. Habitualmente, es poco relevante en pacientes con función renal normal y suele revertir al suspender el tratamiento. El mecanismo propuesto es dependiente de la dosis, y consiste en un aumento de la permeabilidad de la membrana celular que induce una mayor flujo de iones y agua hacia el interior de la célula, que conduce a la lisis de ésta. El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos se ha relacionado con una mayor incidencia de toxicidad.

Neurotoxicidad
Puede cursar con polineuropatía, parestesias, alteraciones visuales, hipoacusia, vértigo o ataxia. La manifestación más grave es el bloqueo neuromuscular, que oscila entre la debilidad y la apnea por afectación de la musculatura respiratoria, aunque no hay casos de apnea descritos desde hace más de 15 años, probablemente por las nuevas formas farmacéuticas y de dosificación.

Los estudios recientes describen una baja incidencia de neurotoxicidad (0–7%), si bien, al haberse desarrollado en pacientes críticos, pueden haber infraestimado la incidencia de efectos adversos menores. La neurotoxicidad es dependiente de la dosis y habitualmente reversible tras retirar el fármaco. Son especialmente sensibles al bloqueo neuromuscular los pacientes con insuficiencia renal, enfermedades neuromusculares o tratamiento concomitante con AG, sedantes, relajantes musculares o curarizantes. El bloqueo neuromuscular grave puede requerir soporte ventilatorio mientras desaparecen los efectos; la diálisis no es eficaz dada su escasa capacidad para aclarar el fármaco50. La administración intratecal se ha relacionado hasta en un 20% de casos con irritación meníngea (meningismo y pleocitosis licuoral con cultivos negativos) y eventualmente convulsiones.

Otras reacciones adversas
Las reacciones de hipersensibilidad como prurito, exantema o fiebre son infrecuentes, pero pueden ocurrir en pacientes alérgicos a bacitracina50. La administración nebulizada puede inducir broncospasmo, incluso en pacientes sin broncopatía previa, aunque éstos presentan un riesgo superior. Se ha propuesto tratamiento profiláctico con broncodilatadores en pacientes tratados con polimixinas nebulizadas.

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Staphylococcus lugdunensis: un estafilococo coagulasa negativo diferente de los demás,

Los estafilococos coagulasa negativos (SCoN) se encuentran entre los microorganismos más frecuentemente aislados en el laboratorio de microbiología. Su significado clínico en muchas situaciones es difícil de establecer, ya que son comensales de la piel y de las mucosas y generalmente se han considerado inocuos o patógenos oportunistas con escasa virulencia1. Sin embargo, en los últimos tiempos el protagonismo de los SCoN como patógenos es creciente, especialmente como agentes causales de bacteriemia y de infecciones asociadas a dispositivos médicos, a lo que hay que añadir su resistencia a múltiples clases de antimicrobianos2,3. A pesar de ello, las infecciones causadas por SCoN, a diferencia de las producidas por Staphylococcus aureus, se manifiestan como enfermedades menos graves o subagudas que raramente se asocian a una elevada mortalidad.

La excepción a esta regla entre los SCoN es la especie Staphylococcus lugdunensis. Las especiales características de virulencia, microbiológicas, clínicas y de sensibilidad a antimicrobianos de esta especie la hacen única y diferente de otros SCoN. S. lugdunensis, descrito por algunos autores como “un lobo con piel de cordero”4, se comporta más como S. aureus que como un típico SCoN en muchos aspectos, especialmente por su gran virulencia y por su capacidad para producir infecciones supuradas.

La especie S. lugdunensis fue descrita por Freney et al5 en 1988; el término lugdunensis deriva de Lugdunum, nombre latino de Lyon, ciudad donde se aisló por primera vez. S. lugdunensis forma parte de la microbiota de la piel y además es un patógeno humano infrecuente pero no raro. Aunque se ha descrito con mayor frecuencia en pacientes con enfermedades de base o en los que reciben terapias inmunosupresoras, también puede causar tanto infecciones superficiales como profundas en individuos sanos.

La diabetes, la inmunodepresión, las neoplasias, la insuficiencia renal crónica, los traumatismos y la cirugía previa son los factores de riesgo que se describen con más frecuencia en las infecciones producidas por S. lugdunensis. La piel, y especialmente las abrasiones cutáneas, son la puerta de entrada más frecuente. Este microorganismo principalmente coloniza la región perineal, aunque también se ha encontrado en las fosas nasales de pacientes en hemodiálisis o de individuos sanos.

Como patógeno es causante de infecciones nosocomiales y comunitarias que se pueden desarrollar con agresividad y con gravedad. Tal es el caso de la endocarditis, principalmente sobre válvula nativa, pero también sobre válvula protésica, que suele tener una evolución clínica fulminante, cursa con destrucción de la válvula y formación de abscesos y recuerda a las infecciones producidas por S. aureus.

Aunque S. lugdunensis no causa infección con la misma frecuencia que S. aureus o S. epidermidis, su potencial patógeno no se debe subestimar y se ha asociado, con mayor frecuencia que a la endocarditis, a un amplio espectro de infecciones más leves, como son las infecciones de piel y de tejidos blandos (celulitis, abscesos subcutáneos, mastitis) y las de huesos y articulaciones (osteomielitis crónica, artritis).

También se ha descrito como agente causal de bacteriemia, infecciones asociadas a catéter y a prótesis intravasculares, infecciones del sistema nervioso central, peritonitis asociadas a diálisis peritoneal ambulatoria, infecciones del tracto urinario, endoftalmitis posquirúrgicas, infecciones oculares, óticas, orales e infección del tracto urinario, entre otras. A estas diferencias entre la virulencia de S. lugdunensis y la de otros SCoN hay que añadir una característica sorprendente de esta especie y es que la mayoría de las cepas de S. lugdunensis son sensibles a un gran número de antimicrobianos. La relativa ausencia de diversidad genética observada entre las distintas cepas de esta especie y la alta prevalencia de sensibilidad a múltiples agentes antimicrobianos sugieren que la evolución de S. lugdunensis se ha producido por una vía distinta de la de otras especies patógenas de SCoN.

Dadas estas diferencias, siempre que se aísle S. lugdunensis a partir de muestras clínicas debe considerarse como un patógeno, y sólo ocasionalmente se puede considerar como contaminante o colonizador.

La virulencia de S. lugdunensis se debe a múltiples mecanismos, entre los cuales se encuentra la producción de proteínas de superficie adherentes, que le permiten fijarse a los tejidos y proteínas del huésped, así como a las superficies de cuerpos extraños. La capacidad de S. lugdunensis para unirse al fibrinógeno, a la fibronectina y al factor de von Willebrand (glucoproteína involucrada en la coagulación) mediante la vWf-binding protein pueden contribuir a su éxito para producir endocarditis.

Otro mecanismo de virulencia que utilizan algunas cepas de S. lugdunensis es la formación de biofilm, que presenta diferencias importantes con otros SCoN en cuanto a la composición de la matriz del biofilm y a la organización genómica del locus ica, lo que sirve como ejemplo de las características diferenciales que este microorganismo ha adquirido durante su evolución4. Además, S. lugdunensis es resistente a altas concentraciones de lisozima y produce una hemolisina δ-like estable al calor y similar a la δ-hemolisina de S. aureus. Esta hemolisina produce sinergia con la β-hemolisina de S. aureus, característica que permite detectar su presencia en el laboratorio mediante la observación del fenotipo de sinergia hemolítica (hemólisis completa de los hematíes) en una prueba de aproximación de las dos especies en medio de agar sangre.

En S. aureus la toxina δ está codificada por el gen hld, y en S. lugdunensis se ha demostrado la presencia de una secuencia similar a la del gen hdl codificada en un locus denominado slush (S. lugdunensis synergistic hemolysin).
La presencia en el genoma de S. lugdunensis de secuencias relacionadas con las del gen regulador accesorio (agr) de S. aureus contribuye también a la virulencia de este microorganismo. El agr (accessory gene regulator) estafilocócico es un sistema de quorum-sensing que actúa como regulador global de factores de virulencia, particularmente de exoproteínas, incluidas enterotoxinas, hemolisinas y numerosas enzimas modificadoras de proteínas del huésped (lipasas, esterasas, proteasas). En S. lugdunensis se han identificado regiones homólogas con el agr de S. aureus que se transcriben muy activamente. La regulación transcripcional del locus slush probablemente está también bajo el control del locus agr.

La gran virulencia y la naturaleza destructiva de S. lugdunensis son razones suficientes para la rápida identificación de este microorganismo a nivel de especie cuando se sospecha su presencia en una infección y especialmente cuando se aísla de un sitio estéril. Desde su descripción inicial, S. lugdunensis ha pasado de ser un hallazgo ocasional como agente causal de patología humana a ser cada vez más frecuente, lo que puede deberse tanto a un mejor conocimiento de sus características microbiológicas, como a un mayor índice de sospecha clínica.

Sin embargo, es posible que su incidencia siga aún subestimada si no se efectúa una búsqueda activa de este microorganismo, ya que la identificación de los estafilococos coagulasa negativos a nivel de especie no es una práctica habitual en muchos laboratorios de microbiología, a lo que hay que añadir que esta especie puede confundirse con S. aureus en algunas ocasiones debido a la producción del factor de afinidad por el fibrinógeno o clumping factor. A diferencia de S. aureus, S. lugdunensis no posee coagulasa libre (prueba de coagulasa en tubo negativa), pero el 60-80% de las cepas producen una forma del enzima ligada a la membrana (el denominado clumping factor) que da un resultado positivo tanto en la prueba de coagulasa en portaobjetos con plasma humano, como en las pruebas rápidas comerciales de aglutinación con látex, lo que puede conducir a errores de identificación en el laboratorio. No obstante, se debe destacar que la reacción producida por S. lugdunensis es más tardía y más débil que la producida por S. aureus.

A pesar de estas dificultades, S. lugdunensis es una especie que se puede identificar en el laboratorio con bastante facilidad. A las 18–24 h de incubación en agar sangre, S. lugdunensis presenta distintos morfotipos de colonias con pigmentación variable (desde color crema o no pigmentadas hasta amarillas o doradas) y con β-hemólisis débil y de expresión variable. Es característico el olor a fuet de estas colonias. A las 48–72 h de incubación, las colonias son más homogéneas y la hemólisis más clara, debido a la producción de la hemolisina δ-like.

Como se indicó anteriormente, esta hemolisina, producida por la mayoría de las cepas de S. lugdunensis, actúa de modo sinérgico con la β-lisina de S. aureus y produce lisis total de los hematíes. En el laboratorio se puede detectar sembrando en una estría la cepa de S. aureus y perpendicularmente a 4 mm de separación y en otra estría la cepa de S. lugdunensis en medio de agar sangre. Tras 18–24 h de incubación, se observará una zona de hemólisis completa en forma de flecha en el área en la que han difundido las dos hemolisinas. La identificación bioquímica de S. lugdunensis solamente requiere la realización de dos pruebas fundamentales para diferenciarlo del resto de los SCoN: la producción de ornitina descarboxilasa (ODC), principal característica siempre presente en esta especie, y la positividad de la prueba de la pirrolidonil-arilamidasa (PYR). S. lugdunensis produce ácido a partir de trehalosa, manosa, maltosa y sacarosa, pero no a partir de manitol. La prueba de la acidificación de la manosa permite diferenciar esta especie de otras que también son PYR positivas.

La mayoría de los sistemas comerciales de identificación no incluyen la prueba de ODC en su panel, por lo que si se utilizan estos sistemas es necesario realizar esta prueba adicionalmente para la correcta identificación de S. lugdunensis. Otras características que ayudan a la identificación de esta especie son su sensibilidad a la novobiocina y a la polimixina B, aunque algunos autores han indicado que la sensibilidad a este último antimicrobiano puede ser variable12–14.
La sensibilidad de S. lugdunensis a múltiples clases de antimicrobianos, incluidas las penicilinas, es otra de las características que diferencia a esta especie del resto de los SCoN. Esta sensibilidad se mantiene independientemente del origen del aislamiento. La mayoría de las cepas de S. lugdunensis no producen β-lactamasa, principalmente las de origen europeo. Se ha comunicado que la frecuencia de producción de β-lactamasa en esta especie oscila entre el 7 y el 24% en Francia4,15, el 15% en Suecia11, y entre el 12 y el 14% en España14,16,17. En EE. UU., las cifras son superiores a las europeas, y se han descrito tasas entre el 24 y el 40% en diferentes estudios9,12. En un estudio realizado en Singapur, la resistencia fue del 27%18. Por tanto, sorprende la elevada cifra de resistencia a penicilina (40%) presentada en el trabajo de Batista Díaz et al19 en este número de EnfermedadesInfecciosas y Microbiología Clínica, que es muy superior a las previamente publicadas en Europa y en el mundo. Los autores no analizan genéticamente las cepas estudiadas, aunque sí indican que las 60 cepas estudiadas se recogieron durante un período de 8 años, por lo que es probable que no exista relación clonal entre ellas. Otro aspecto llamativo de este estudio es el elevado porcentaje de cepas β-lactamasa negativas pero clasificadas como resistentes a penicilina (CMI ≥0,25 mg/l) según el sistema automatizado Vitek 2 (17%), lo que apunta a la necesidad de realizar siempre una prueba de detección de β-lactamasa antes de identificar a un aislado como resistente a penicilina si se utiliza este sistema automatizado.
Si la producción de β-lactamasa en las cepas de S. lugdunensis es muy poco frecuente, todavía es menos frecuente la resistencia a la oxacilina. Existen muy pocos casos descritos en la literatura científica de cepas de esta especie con resistencia a la oxacilina mediada por el gen mecA, y en el peor de los casos la resistencia no supera el 5%18,20,21. En el estudio de Batista Díaz et al19 ninguna de las cepas fue resistente a la oxacilina, como tampoco lo fue ninguna de las cepas publicadas en otras series españolas.

Sin embargo, es interesante analizar los resultados obtenidos con diferentes métodos de detección, objetivo del estudio de Batista Díaz et al19. Si bien ninguna de las cepas estudiadas presentaba el gen mecA y todas fueron sensibles con el método comercial de microdilución en caldo (Wider), el de Etest y el de difusión con disco de cefoxitina de 30 μg, hubo 2 cepas que se clasificaron como resistentes a la oxacilina (CMI ≥4 mg/l) con el sistema Vitek 2.

Estos resultados nuevamente indican que no todos los sistemas automatizados detectan correctamente la sensibilidad a oxacilina en S. lugdunensis y que siempre que se obtenga una cepa resistente con alguno de estos sistemas se debe confirmar tanto la identidad de la especie, como la resistencia a la oxacilina mediante un método de referencia, como son la detección del gen mecA mediante PCR o de la PBP2a mediante aglutinación con látex. En 1999, el Clinical Laboratory and Standards Institute bajó los puntos de corte de resistencia a oxacilina en los SCoN de ≥4 mg/l a ≥0,5 mg/l, con el fin de mejorar la sensibilidad en la identificación de las cepas mecA-positivas como resistentes a oxacilina22, pero posteriormente se demostró que mientras que los puntos de corte revisados identificaban correctamente diferentes especies de SCoN mecA-positivas como resistentes a oxacilina, no ocurría así con S. lugdunensis, ya que las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de oxacilina frente a muchas cepas eran de 0,5 a 2 mg/l, y éstas no presentaban el gen mecA y se categorizaban como falsamente resistentes.

En 2005, se revisaron los puntos de corte de resistencia a la oxacilina para S. lugdunensis y se implantaron los mismos criterios que para S. aureus, que son los que se deben considerar: son sensibles las cepas de S. lugdunensis frente a las cuales la CMI de oxacilina es ≤2 mg/l y resistentes cuando la CMI de oxacilina es ≥4 mg/l24. Actualmente, la utilización del disco de cefoxitina de 30 μg ha facilitado enormemente la clasificación de las cepas de S. lugdunensis como resistentes (≤21 mm de halo de inhibición) o sensibles (≥22 mm) a la oxacilina, ya que además de ser de fácil realización existe una excelente correlación entre este método y la detección del gen mecA por PCR. Es necesario precisar que en otras especies de SCoN la interpretación de los halos de inhibición con el disco de cefoxitina es diferente (resistente ≤24 mm; sensible ≥25 mm), y que en S. lugdunensis, a diferencia de otros SCoN (con la excepción de S. saprophyticus), no se debe utilizar la difusión con disco de oxacilina para determinar si este microorganismo es sensible o resistente a este antimicrobiano. La utilización del agar Mueller-Hinton, suplementado con 4% NaCl y con 6 mg/l de oxacilina, es un método alternativo para la detección de la resistencia a la oxacilina en S. lugdunensis.

En consonancia con la sensibilidad a β-lactámicos de S. lugdunensis, este microorganismo también se ha mantenido generalmente sensible a otros antimicrobianos. En diferentes estudios se han descrito cepas resistentes a macrólidos, lincosamidas, cotrimoxazol, fosfomicina, rifampicina y fluoroquinolonas, pero es excepcional, al menos hasta el momento actual, la multirresistencia. Solamente se ha comunicado una observación donde las cepas de S. lugdunensis eran resistentes a múltiples antibióticos, incluidas oxacilina, clindamicina, gentamicina y eritromicina26. Finalmente, otra característica descrita en esta especie, y que no es muy infrecuente, es la tolerancia a la vancomicina y/o a la teicoplanina, es decir, cepas frente a las cuales la CMI de los glucopéptidos está en el rango de sensibilidad, pero en las que el cociente entre la concentración mínima bactericida (CMB)/CMI es de ≥32 mg/l. En algunas cepas, la CMB de vancomicina puede alcanzar hasta >128 mg/l.

En definitiva, S. lugdunensis es un SCoN atípico en comparación con el resto de los SCoN, tanto por sus características especiales de virulencia como por su llamativa sensibilidad a múltiples antimicrobianos, incluida en muchos casos la sensibilidad a la penicilina. Su identificación en el laboratorio es muy sencilla, y ante la sospecha de esta especie (clumping factor positivo y/o pruebas de aglutinación con látex positivas y coagulasa en tubo negativa) se debe realizar una identificación completa (pruebas de ODC y PYR positivas), principalmente si el microorganismo se aísla de un sitio estéril, ya que rara vez es un contaminante. Siempre se debe realizar una prueba de detección de β-lactamasa mediante nitrocefin. La determinación de la sensibilidad a oxacilina mediante sistemas automatizados puede dar resultados falsamente resistentes en S. lugdunensis, mientras que el método de difusión con disco de cefoxitina de 30 μg es una alternativa sencilla y fiable, como demuestra el estudio de Batista Díaz et al19 presentado en este número de enfermedades infecciosas y microbiología clínica.

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